近年來，國家陸續(xù)出臺(tái)中藥科技產(chǎn)業(yè)支持政策，2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，同年10月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，對(duì)中藥新藥研發(fā)提出了新的要求。特別是在去年抗擊新冠疫情的過程中，蓮花清瘟等中成藥產(chǎn)品一度脫銷，彰顯了中醫(yī)藥在重大疾病防治中不可或缺的重要作用，也為中藥新藥研發(fā)帶來新的發(fā)展機(jī)遇。


在第四屆粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥創(chuàng)新高峰論壇--創(chuàng)新藥與臨床試驗(yàn)分論壇上，中藥新藥研發(fā)專家、暨南大學(xué)教授王一飛就以《創(chuàng)新中藥“虎貞清風(fēng)”膠囊研發(fā)歷程》為專題，向與會(huì)者介紹了中藥1.1類新藥虎貞清風(fēng)膠囊的研發(fā)歷程和經(jīng)驗(yàn)做法。

眾所周知，中醫(yī)用藥不管是中成藥還是湯藥，很少用單味藥，而大多采用復(fù)方配伍，且中藥配伍講究君臣佐使。方劑組成琳瑯滿目，既有嚴(yán)格的原則性，又有極大的靈活性。如何做到在增減藥味的同時(shí)還能不改變藥效，對(duì)中藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)極具有挑戰(zhàn)的課題。

王一飛教授回憶道，虎貞清風(fēng)膠囊配方實(shí)際上源自于老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方，最初有八九味藥，但由于藥味過多，審批相對(duì)也會(huì)比較麻煩，為了將藥味簡化并保持藥效，王一飛團(tuán)隊(duì)花費(fèi)了大量的時(shí)間做試驗(yàn)，最終將這八九味中藥簡化為四味，而這四味藥也就成了現(xiàn)在的方劑：虎杖、車前草、女貞子和蜂房。


藥味簡化之后，方解也尤為重要。

2021年10月，CDE發(fā)布了《中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）》《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說明書撰寫指導(dǎo)原則（試行）》，均要求申請(qǐng)人對(duì)所申報(bào)的處方以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，圍繞主治病證的病因病機(jī)和治則治法，用規(guī)范的中醫(yī)藥術(shù)語闡釋組方原理，對(duì)處方藥味與病證一致進(jìn)行論述，即謂“方解”。方解的核心是對(duì)病證病因病機(jī)進(jìn)行闡述，對(duì)藥物治療方案和具體用藥的論證。
因此，方解能否通過審評(píng)顯得至關(guān)重要。王一飛教授團(tuán)隊(duì)專門委托廣州暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院著名中醫(yī)內(nèi)科專家張榮華教授為虎貞清風(fēng)膠囊做方解，最終也得到了審評(píng)專家的認(rèn)可。

無論是來源于天然植物、動(dòng)物，還是礦物提取物的中藥，其穩(wěn)定性跟產(chǎn)地有很大的關(guān)系。

“盡管只有四味藥，但在研發(fā)過程中也走了不少彎路，尤其是車前草和蜂房。”回憶起藥材采集過程，王一飛頗為感慨，團(tuán)隊(duì)找遍了全國各地的車前草，但發(fā)現(xiàn)含量參差不齊并且達(dá)不到已定的標(biāo)準(zhǔn)。一方面是產(chǎn)地不同導(dǎo)致含量不同，另一方面則是由于已定標(biāo)準(zhǔn)過高，導(dǎo)致一直達(dá)不到要求。

“在研發(fā)過程中涉及一些需要制定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，不能定的太高，也不能定的太低，要通過試驗(yàn)找到適宜的標(biāo)準(zhǔn)值，這對(duì)含量的穩(wěn)定性也頗為關(guān)鍵。”

確定好藥材來源后，提取純化及制劑工藝是中藥新藥研發(fā)的重要內(nèi)容，其工藝設(shè)計(jì)應(yīng)基于臨床功效的表達(dá)方式，即處方的功效表達(dá)路徑。對(duì)此，王一飛教授團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了探索和嘗試，考慮到后期的工業(yè)化生產(chǎn)，他們從最原始的小試水提，轉(zhuǎn)變?yōu)橐?0%的乙醇提取。

“回溯整個(gè)生產(chǎn)工藝的研發(fā)過程，相對(duì)而言是比較順利的。但需要注意的是，從實(shí)驗(yàn)室到中試再到放大生產(chǎn)的過程中，對(duì)于所有的過程尤其是轉(zhuǎn)移改變的過程，都要有一個(gè)詳細(xì)規(guī)范的記錄，以便符合審評(píng)的要求。同時(shí)中藥新藥研發(fā)的工藝設(shè)計(jì)應(yīng)基于從處方有效性獲取的角度，科學(xué)合理地進(jìn)行提取純化及制劑工藝設(shè)計(jì)、工藝路線篩選和工藝參數(shù)優(yōu)化，最后確定合理的提取純化和制劑工藝。”王一飛教授如是說。

眾所周知，痛風(fēng)癥狀與尿酸、疼痛、腫脹均有直接聯(lián)系，王一飛教授團(tuán)隊(duì)圍繞這些指標(biāo)，進(jìn)行了一系列的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過大鼠、小鼠、兔子等動(dòng)物模型，確證了其在痛風(fēng)適應(yīng)癥中的療效。

“痛風(fēng)分為急性痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)，如果選擇慢性的話，相應(yīng)的時(shí)間和周期都會(huì)拉長，而急性痛風(fēng)的時(shí)間相對(duì)較短，敷藥兩三天即可，所以本次研發(fā)針對(duì)的是急性痛風(fēng)做的藥效學(xué)和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)。”王一飛教授表示，慢性痛風(fēng)是需要重點(diǎn)研究的適應(yīng)癥，后續(xù)相關(guān)新藥研究也在進(jìn)行中。

中藥新藥源于臨床，最后還要回歸臨床，臨床始終是中藥新藥研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。

2008年，獲國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)許可，虎貞清風(fēng)膠囊項(xiàng)目正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。2010年8月至2017年2月，虎貞清風(fēng)膠囊Ⅱ期、Ⅲ期多項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼展開，均采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法?；⒇懬屣L(fēng)膠囊的臨床試驗(yàn)結(jié)果未辜負(fù)業(yè)界期望。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，虎貞清風(fēng)膠囊能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)發(fā)熱、關(guān)節(jié)活動(dòng)不便等臨床癥狀。